セミナー詳細

細胞のラマン-オミクス対応から探る細胞内発現ネットワークの設計原理

若本　祐一　博士

東京大学大学院総合文化研究科/生物普遍性連携研究機構　相関基礎科学系　准教授

【概要】

細胞の成長、適応、分化といった機能は、内部の膨大な種類の分子の状況依存的かつ全一的な変化により支えられている。このような細胞内分子ネットワークの変化にかかる拘束や法則を明らかにすることは、細胞の設計原理、動作原理の理解にとって極めて重要である。

最近我々のグループでは、細胞のラマンスペクトルとトランスクリプトームプロファイルに統計的対応があること、さらにこの対応を利用して、ラマンスペクトルの変化から、網羅的なRNA発現プロファイルの環境依存的な変化を推定できることを明らかにしている。このような推定が可能である背景には、オミクスの変動が比較的低次元の状態空間内に制限されているからだと考えられるが、その実体についてはこれまで十分な理解が得られていなかった。

今回のセミナーでは、細胞ラマンスペクトルからトランスクリプトームだけでなく、絶対定量プロテオームの変動も推定できることを示す。さらに、そのようなラマン-オミクス対応の背景事情の詳細解析を通じて見えてきた、細胞種を超えたオミクス変動の特徴と設計原理について議論したい。

日時： 2022年4月27日（水） 16:00～17:30
場所： Zoom
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

参加希望の方は
info.kuroda-lab [at] bs.s.u-tokyo.ac.jp
までメールをいただければZoomのURLを送付いたします。所属機関のメールアドレスでお願いします。個人のメールアドレスはお控えください。その際には、氏名と所属も合わせてお願いいたします。

データサイエンスによる次世代型医療への挑戦

清水　秀幸　教授

東京医科歯科大学　AIシステム医科学分野

【概要】

データサイエンスは「第4の科学」とも呼ばれ、生体分子の網羅的データ取得が可能になったことで大きな注目を集めている。これからの生命医科学の進展には1) 大規模データ取得、2) データ科学による仮説検証、3) 実験的検証を融合させた「三位一体」研究が不可欠である。本セミナーにおいてはオムニバス的にいくつかのトピックスを紹介するが、最初にがんの征圧を目指した三位一体研究を数点紹介した後、現在取り組んでいる創薬AIを中心に解説する。このAIはまだ大いに改良の余地があるものの複数の疾患に対する治療薬候補を予測し、その予測は実験的に正しいことが分かった。また、時間が許せばまだ未発表のデータやバイオメディカルデータを扱う上でのごく最近のAI研究業界の動向についても少しお話させていただきたい。

参考文献:
1) Shimizu H et al., Prevention of cancer dormancy by Fbxw7 ablation eradicates disseminated tumor cells. JCI Insight 2019
2) Kodama M, Oshikawa K, Shimizu H et al., A shift in glutamine nitrogen metabolism contributes to malignant progression of cancer. Nature Commun. 2020
3) Shimizu H et al., LIGHTHOUSE illuminates therapeutics for a variety of diseases including COVID-19. bioRxiv 2021

日時： 2022年3月30日（水） 16:00～17:30
場所： Zoom
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

参加希望の方は
info.kuroda-lab [at] bs.s.u-tokyo.ac.jp
までメールをいただければZoomのURLを送付いたします。所属機関のメールアドレスでお願いします。個人のメールアドレスはお控えください。その際には、氏名と所属も合わせてお願いいたします。

AIによるデータ駆動型研究が拓く生命医科学と創薬

山西　芳裕　教授

九州工業大学　大学院情報工学研究院

【概要】

近年の生命医科学では、疾患に関するゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボローム、フェノーム、インターラクトームなどのマルチオミックス情報が得られるようになり、生体内分子の網羅的解析が可能になった。同時に、膨大な化合物や薬物に関する生物活性情報も蓄積されている。このようなビッグデータ時代において、人工知能AIの重要性が高まってきており、多様な医薬ビッグデータの融合解析から創薬や医療に繋げる役割が求められている。

本研究では、疾患に関するマルチオミクス情報・臨床情報、化合物に関する化学構造・遺伝子発現・標的分子情報などの医薬ビッグデータを融合解析し、生命医科学や創薬における様々な課題を解決するための機械学習アルゴリズム（AI基盤技術）の開発を行った。疾患・生体分子・制御化合物ネットワークを大規模に予測するデータ駆動型アプローチであることが特色である。医薬品候補化合物の標的タンパク質をオフターゲットも含めて明らかにし、その作用機序をパスウェイレベルで考察することが可能になる。当日は、ドラッグリポジショニング、治療標的探索、ネットワーク創薬、シナジー創薬学、細胞直接変換、医薬品分子構造設計などへの応用例をいくつか紹介する。

日時： 2022年3月14日（月） 16:00～17:30
場所： Zoom
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

参加希望の方は
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Spatial transcriptomics of mammalian tissues

Prof. Shalev Itzkovitz

Department of Molecular Cell Biology, Weizmann Institute of Science

【概要】

Mammalian tissues are composed of repeating anatomical units that are polarized by morphogens or directional blood flow. As a result, cells at different tissue coordinates sub-specialize in distinct physiological functions, a phenomenon termed ‘zonation’. I will describe approaches based on single cell RNA sequencing, single molecule transcript imaging and spatial transcriptomics to characterize zonation in the key metabolic organs – the liver and intestine. I will discuss emerging design principles that facilitate optimal organ function through spatial division of labor. I will also describe the impact of zonation on diverse pathological states.

日時： 2022年3月10日（木） 16:00～17:30
場所： Zoom
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

参加希望の方は
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までメールをいただければZoomのURLを送付いたします。所属機関のメールアドレスでお願いします。個人のメールアドレスはお控えください。その際には、氏名と所属も合わせてお願いいたします。

時空間的な遺伝子発現制御のしくみを探る

沖 真弥 准教授

京都大学大学院 医学系研究科

【概要】

多細胞生物の個体は様々な組織や細胞タイプから構成され、その多様性は時空間的な遺伝子発現によって規定される。これまで、特定の組織や空間領域で時々刻々と発現変化する遺伝子が見出されてきたが、その網羅的な検出や時空間的な制御機構の理解は難しい。

我々は遺伝子発現制御機構をデータ駆動的に解明するため、世界中で報告された全てのChIP-seqデータ（約14万件）を統合したデータベース、ChIP-Atlasを開発した。また最近、さらにATAC-seqデータ（約5万件）とBisulfite-seqデータ（約3万件）を追加し、エピゲノミクス統合データとしてリニューアルした。その膨大なデータを駆使し、各種組織の分化、遺伝的な疾患、また創薬に関わるマスター制御因子の探索を進めている。また我々は空間的な遺伝子発現を高精細に理解するため、光学と化学を融合した新規ゲノミクス技術、photo-isolation chemistry（PIC）を開発した。これは、興味のあるエリアに特定波長の光を照射すると、その照射領域だけの遺伝子発現プロファイルを取り出すことができる。これにより、脳やマウス胚における微小組織から、細胞内に存在するサブミクロンレベルの構造体に至るまで、エリア特異的な遺伝子発現プロファイルの取得に成功した。

本セミナーでは、データ駆動型解析と新規オミクス技術の両立で明らかになった空間的な遺伝子発現の制御機構について紹介し、さらに細胞分化や疾患原理の解明などへの応用について議論したい。

References

1. Oki, et al. ChIP-Atlas: a data-mining suite powered by full integration of public ChIP-seq data. EMBO Rep, 19(12), e46255, (2018).
2. Honda, et al. High-depth spatial transcriptome analysis by photo-isolation chemistry. Nat Commun, 12(1), 4416, (2021).
3. 参考PDF（実験医学）：https://is.gd/UnOAUP

日時： 2022年2月10日（木） 16:00～17:30
場所： Zoom
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

参加希望の方は
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Collective Intelligence in Living/non-living agents

池上 高志 教授

東京大学大学院 総合文化研究科

【概要】

In this study, we propose a new theory of collective intelligence by using machine learning algorithms to study the dynamics of biological and non-living populations and their collective phenomena. The goal is to construct a new theory of emergent phenomena in population dynamics, including macroscopic emergent phenomena called superorganisms, by analyzing a large amount of individual tracking data obtained from actual biological experiments.  The ultimate goal is to discuss the relationship between macroscopic properties such as aging and vitality at the population level and the complex microscopic dynamics of the constituent individuals. Specifically, I will report on population phenomena in simulations of large scale swarms, as well as in biological populations such as honeybees, amphipods, and tetrahymena.

cf.
Takashi Ikegami, Yoh-ichi Mototake, Shintaro Kobori, Mizuki Oka, Yasuhiro Hashimoto: Life as an emergent phenomenon: studies from a large-scale boid simulation and web data, Phil.Roy.Soc.,375, pp.1-15, 2017.
Norihiro Maruyama, Daichi Saito, and Takashi Ikegami. Emergence of Superorganisms in a Large Scale Boids Model. 2019 IEEE Symposium Series on Computational Intelligence (SSCI), pp.299-305
Daichi Saito, Norihiro Maruyama, Takashi Ikegami and Yasuhiro Hashimoto. Visualization of Dynamic Structure in Flocking Behavior. Artificial Life and Robotics volume 25, pages544–551 (2020)

日時： 2021年12月21日（火） 16:00～17:30
場所： Zoom
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

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遺伝子発現量の細胞間多様性を誘引する転写バースト制御機構の解明

落合　博　博士

広島大学大学院統合生命科学研究科・准教授

【概要】

転写バーストとは、プロモーターの確率的な活性化と不活性化のことであり、遺伝子発現量の細胞間多様性に寄与する。しかし、哺乳類細胞における転写バースト動態（転写活性状態の割合であるバースト頻度と、転写活性状態あたりの平均ｍRNA転写数であるバーストサイズ）の制御機構は不明な点が多い。

我々はマウス胚性幹細胞の転写バースト動態を解明するために、ハイブリッドマウス胚性幹細胞で1細胞RNA-Seqを行い、対立遺伝子ごとの発現量を区別することによって、ゲノムワイドに転写バーストによって誘引されるmRNA発現量の細胞間多様性の大きさ(intrinsic noise)および転写バースト動態を推定した。ゲノム解析と機能検証によって、intrinsic noiseおよび転写バースト動態がプロモーター及び遺伝子領域の結合タンパク質の組合せによって決まることを明らかにした。さらに、CRISPRノックアウトライブラリーを用いた網羅解析によって、Akt/MAPKシグナル経路が転写伸長効率の調節を介して転写バーストの調節に関与することを見出した(1)。本発表では最新のデータを紹介するとともに、マウス胚性幹細胞において認められる遺伝子発現量の細胞間多様性にintrinsic noiseが如何に関わるのかについて議論する。

参考文献

1. Ochiai et al., Sci Adv, 6(25), eaaz6699

日時： 2021年11月16日（火） 16:00～17:30
場所： Zoom
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

参加希望の方は
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A temporal signaling code to specify innate immune responses and memory

Prof. Alexander Hoffmann

UCLA

【要旨】

Immune sentinel cells must initiate the appropriate immune response upon sensing the presence of diverse pathogens or immune stimuli. To generate stimulus-specific gene expression responses, immune sentinel cells have evolved a temporal code in the dynamics of stimulus responsive transcription factors. I will present recent works 1) using an information theoretic approach to identify the codewords, termed “signaling codons”, 2) using a machine learning approach to characterize their reliability and points of confusion, and 3) dynamical systems modeling to characterize the molecular circuits that allow for their encoding. I will present progress on how the temporal code may be decoded to specify immune responses. Further, I will discuss to what extent such a code may be harnessed to achieve greater pharmacological specificity when therapeutically targeting pleiotropic signaling hubs.

NFκB Signaling: information theory, signaling codons
Adelaja, A., Taylor, B., Sheu, K.M., Liu, Y., Luecke, S., Hoffmann, A. 2021 Six distinct NFκB signaling codons convey discrete information to distinguish stimuli and enable appropriate macrophage responses. Immunity, 54, pp.916-930. e7. PMID: 33979588
Tang, Y., Adelaja, A., Ye, X, Deeds, E., Wollman, R., Hoffmann, A. 2021. Quantifying information accumulation encoded in the dynamics of biochemical signaling. Nature Communications 12, pp. pp.1272. PMID: 33627672, PMC7904837

Decoding signaling codons to specify immune response gene expression and epigenetic memory
Sen S., Cheng, Z., Sheu, K., Chen, E.Y.H., Hoffmann, A. 2020 Gene Regulatory Strategies that Decode the Duration of NFkB Dynamics Contribute to LPS- versus TNF-Specific Gene Expression. Cell Systems, 10, pp.1-14. PMID:31972132, PMC7047529
Cheng, Q.J., Ohta, S., Sheu, K.M., Spreafico, R., Adelaja, A., Taylor, B., Hoffmann, A. 2021 NFκB dynamics determine the stimulus-specificity of epigenomic reprogramming in macrophages. Science, 372, pp.1349-1353; PMID: 34140389.

Pharmacologic manipulation of the code
Behar, M., Barken, D., Werner, S.L., Hoffmann, A. 2013 The Dynamics of Signaling as a Pharmacological Target. Cell, 155, pp.448-461. PMID: 24120141, PMC3856316

日時： 2021年10月27日（水） 10:00～11:30
場所： Zoom
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

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大規模トランスクリプトーム解析によるデータ駆動型生命科学の展開

二階堂 愛 博士

理化学研究所 生命機能科学研究センター バイオインフォマティクス研究開発チーム チームリーダー
東京医科歯科大学 難治疾患研究所 ゲノム応用医学部門 教授

【要旨】

組織に含まれるすべてのRNAの種類と数（トランスクリプトーム）を計測し、機能や状態を類推するRNA-sequencing法(RNA-seq)は、複雑なヒト臓器を理解し、疾患に立ち向かうために広く用いられている。臓器を構成するひとつひとつの細胞を調べる1細胞RNA-seq法が登場した。さらに数百から数万検体を簡便に低コストで一度に超多検体bulk RNA-seq法が登場し、個人や薬剤ライブラリの影響を大規模に計測できるようになりつつある。本講演ではこれらの2つの技術を達成するQuartz-Seq2 (Sasagawa Y. et al. Genome Biol. 2013, 2018, Adv.s in Exp. Med. and Biol. 2019, Mereu E. et al. Nat. Biotech. 2020) について紹介する。この技術を利用したヒト疾患iPS細胞研究や創薬研究への応用について紹介する。またこれらの大規模トランスクリプトームデータを活用するAIの開発状況について共有する。

日時： 2021年9月14日（火） 17:00～18:30
場所： Zoom
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

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DNAメチル基転移酵素3a欠損における低メチル化転写終結部位での転写終結異常の同定

白井 均樹 氏

広島大学大学院 理学研究科 生物科学専攻

【要旨】

発表者はエピジェティクスに着目し、研究を進めてきた。その研究成果を発表する。

真核生物のゲノムDNAに付加されるメチル化修飾は、プロモーター領域において、転写を抑制するためのエピジェネティックマークとして機能している。しかしながら、転写終結部位(TTS)におけるDNAメチル化の影響については未だ明らかにされていない。TTSに重なっている低メチル化領域と転写終結の関係性を調べるために、私たちは二つの方法を用いた。データベースに存在するDNAメチル基転移酵素3a(Dnmt3a)欠損マウス細胞の公開データを用いた解析とゼブラフィッシュモデルシステムを用いた解析である。

メチロームとトランスクリプトームデータを用いたバイオインフォマティクス解析により、TTSと重なっている低メチル化領域が存在すると、TTSの下流で発現が上昇し、キメラ転写産物が増加することを発見した。この現象は、AgRP神経細胞で見られたが、MEFやES細胞では見られなかった。さらに、ゼブラフィッシュDnmt3aa変異体を用いた解析により、生物実験的に、リードスルー転写産物とキメラ転写産物を検出できた。本研究により、低メチル化されたTTSにおいて転写終結異常が生じる現象が明らかになった。

日時： 2021年9月1日（水） 16:00～17:00
場所： Zoom
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

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