がんの挙動を予測する：シグナル伝達と耐性の統合モデル
Lan Nguyen 博士
アデレード大学 サウスオーストラリア免疫ゲノミクスがん研究所（SAiGENCI）
【概要】標的がん治療の臨床効果は、治療介入を回避するように細胞シグナル伝達ネットワークが迅速かつ動的に再配線される適応耐性によって大きく制限される。こうした複雑なネットワークレベルの挙動を予測し克服することは、腫瘍学における中心課題である。線形経路を想定した直感では、しばしばこれらの非自明な応答を見抜くことはできない。 本研究では、機械論的モデリングと実験検証を反復的に組み合わせる統合研究プログラムを確立した。定量プロテオミクスおよび機能データで較正された動的モデルを構築し、薬剤による擾乱をシミュレートして潜在的脆弱性を明らかにする。このアプローチを PI3K 駆動型および FGFR 駆動型乳がんなど多様ながんに適用し、標的療法に対する適応耐性の機序を同定するとともに、それを克服する相乗的薬剤併用を予測した。特に FGFR4 駆動型がんでは、モデルが AKT シグナルのパラドキサルなリバウンドを説明し、上流の PI3K ではなく AKT 自体を同時標的とすることがトリプルネガティブ乳がんで優れた相乗効果をもたらすと正確に予測した。さらに、肝がんにおいては ERK 依存的な逃避経路を予測・検証し、その文脈依存性を示した。 治療応用を超えて、本モデリング枠組みは新たな生物学的知見も明らかにした。我々は耐性が生じやすいネットワークモチーフの中核集合――負のフィードバックの結合や不連続フィードフォワードループなど――を同定し、これらがシステムをリバウンド挙動に傾きやすくすることを示した。現在、ウェブツール NetScan により、人のシグナル伝達ネットワーク内でこれらモチーフを事前に同定できる。 以上の知見は、ネットワークベースモデルが細胞シグナル伝達に潜む隠れた論理を解明する有用性を示すとともに、個別化かつ効果的な治療戦略設計への道筋を提示するものである。
日時： 2025年7月14日（月） 16:00～17:00
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