セミナー詳細

多要素システムの進化情報学：マクロ進化パスウェイで読み解く複雑なシステムの進化

鈴木誉保 　博士

順天堂大学 大学院医学研究科・助教

【概要】

　生物は多くの要素が組み合わさった多要素システムによって多様な機能を実現してきた。蝶の擬態模様、動物のカメラ眼、細菌の走化性システム――これらはいずれも複数の要素の統合によって成立したシステムである。これらの組み合わせはランダムに生じるのではなく、繰り返し進化する組み合わせがある一方で、ほとんど現れない組み合わせも存在する。では、なぜ特定の組み合わせが進化的に選好され、進化の道筋が制約されるのか。その仕組みはいまだ十分に理解されていない。この問いに迫るためには、マクロ進化を系統レベルで追跡し、形質の獲得・消失・状態変化を定量的に解析する枠組みが必要である。その代表的手法が系統比較法（Phylogenetic Comparative Methods; PCMs）である。本講演では、まずPCMsの基礎を解説し、祖先状態推定といった古典的な応用を概観する。その上で、我々が開発し、近年注目されつつある複合適応形質の進化順序推定を含む新たな枠組みとして、マクロ進化パスウェイ解析を紹介する。具体的には、細菌における形態・運動性・胞子形成といった表現型の組み合わせ進化を題材とし、進化の制約・方向性・袋小路など進化パスを描き出す。さらに、その結果をゲノムエンリッチメント解析やAlphaFold Multimerによるタンパク質間相互作用解析と統合することで、表現型と遺伝的基盤との対応関係を明らかにする。続いて、走化性遺伝子群の組み合わせ進化を例に、複雑なシグナル伝達システムの設計原理を紹介する。最後に、表現型と遺伝子の対応関係を研究する今後の展開について議論する。

日時： 2025年10月23日（木） 15：30-17：00
場所： 理学部 3 号館412 号室
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

生まれと育ちを超えて：確率的ノイズはエピジェネティック・ランドスケープを変化させるか？

河口理紗 　博士

東京大学 大学院薬学系研究科・准教授

【概要】

　遺伝的なバックグラウンドは個体の形質の多様性、いわゆる個性を生み出す主要因であることが知られているが、一方で一卵性双生児のように遺伝的に同一の個体であっても、際立って異なる表現型を示すことがある。こうした違いは、まれな体細胞変異や環境の揺らぎ、あるいは発生初期における確率的効果に起因する可能性が考えられる。ゆらぎの原因を特定することは、非遺伝性の疾患のメカニズムや遺伝性疾患における不完全浸透を説明するために不可欠だが、既存のモデル生物やヒトのコホートを使った研究では、特に環境要因などの交絡因子の影響を除くことは困難であった。そこで我々が着目したのが、遺伝的に同一な四つ子を産むココノオビアルマジロ（Dasypus novemcinctus）である。同一環境下で育てられた四つ子のアルマジロの経時的オミクス解析により、遺伝要因や環境要因の厳密な制御下にあっても、個体の個性を識別可能なエピジェネティックなパターンが存在し、さらにそれらが個体の形質差に影響を及ぼしうることを統計モデルと機械学習技術によって明らかにすることに成功した。最後に現在進行中のプロジェクトである、多能性幹細胞における細胞集団のゆらぎと、そこから生み出される確率的な細胞運命決定の予測に関しての議論を紹介する。

日時： 2025年9月25日（木） 14:00～15:30
場所： Zoom と理学部 3 号館412 号室
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

学外で参加希望の方は
info.kuroda-lab [at] bs.s.u-tokyo.ac.jp
までメールをいただければZoomのURLを送付いたします。所属機関のメールアドレスでお願いします。個人のメールアドレスはお控えください。その際には、氏名と所属も合わせてお願いいたします。

がんの挙動を予測する：シグナル伝達と耐性の統合モデル

Lan Nguyen 　博士

アデレード大学 サウスオーストラリア免疫ゲノミクスがん研究所（SAiGENCI）

【概要】標的がん治療の臨床効果は、治療介入を回避するように細胞シグナル伝達ネットワークが迅速かつ動的に再配線される適応耐性によって大きく制限される。こうした複雑なネットワークレベルの挙動を予測し克服することは、腫瘍学における中心課題である。線形経路を想定した直感では、しばしばこれらの非自明な応答を見抜くことはできない。 本研究では、機械論的モデリングと実験検証を反復的に組み合わせる統合研究プログラムを確立した。定量プロテオミクスおよび機能データで較正された動的モデルを構築し、薬剤による擾乱をシミュレートして潜在的脆弱性を明らかにする。このアプローチを PI3K 駆動型および FGFR 駆動型乳がんなど多様ながんに適用し、標的療法に対する適応耐性の機序を同定するとともに、それを克服する相乗的薬剤併用を予測した。特に FGFR4 駆動型がんでは、モデルが AKT シグナルのパラドキサルなリバウンドを説明し、上流の PI3K ではなく AKT 自体を同時標的とすることがトリプルネガティブ乳がんで優れた相乗効果をもたらすと正確に予測した。さらに、肝がんにおいては ERK 依存的な逃避経路を予測・検証し、その文脈依存性を示した。 治療応用を超えて、本モデリング枠組みは新たな生物学的知見も明らかにした。我々は耐性が生じやすいネットワークモチーフの中核集合――負のフィードバックの結合や不連続フィードフォワードループなど――を同定し、これらがシステムをリバウンド挙動に傾きやすくすることを示した。現在、ウェブツール NetScan により、人のシグナル伝達ネットワーク内でこれらモチーフを事前に同定できる。 以上の知見は、ネットワークベースモデルが細胞シグナル伝達に潜む隠れた論理を解明する有用性を示すとともに、個別化かつ効果的な治療戦略設計への道筋を提示するものである。

　

日時： 2025年7月14日（月） 16:00～17:00
ラボ内セミナー

AI for Science：新しい科学の方法の科学

瀧川　一学 　博士

東京大学 新領域創成科学研究科メディカル情報生命専攻・教授 (北大WPI-ICReDD/理研AIP)

【概要】

　機械学習は音声・画像・動画、さらには言語処理を支える中核技術として実用化が進み、日常のツールやサービスに深く浸透している。次なるフロンティアとして注目されているのが自然科学であり、AI for Scienceとして世界中で盛んに研究されている。本セミナーでは、20年以上にわたり機械学習の研究に従事し、同時に生命科学や化学など自然科学分野での実践研究に携わってきた立場から、いくつかの研究事例を紹介しながら、生命科学と機械学習の交差領域で現在起きている動向、そして機械学習の急速な発展がもたらす新たな機会と課題を概観する。また、ChatGPTに始まる近年の生成言語モデルの急激な進化は専門家の予想をも超えるものであるが、「人間がなぜ言語を使えるのか」の理解には全く結び付いていないという批判と議論がある。科学的理解とは何か、科学的モデルとは何かを考える上で、この事実は構成的理解のあり方そのものに懐疑を投げかけるものであり、時間があればこうしたメタサイエンス的観点についても議論したい。

日時： 2025年5月29日（木） 15:00～16:30
場所： Zoom と理学部 3 号館412 号室
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

参加希望の方は
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までメールをいただければZoomのURLを送付いたします。所属機関のメールアドレスでお願いします。個人のメールアドレスはお控えください。その際には、氏名と所属も合わせてお願いいたします。

いきものの形を生み出す原理は何か？

近藤　滋　博士

国立遺伝学研究所　所長

【概要】

　生物の形態形成で最も不思議なのは、すべての始まりである卵が「形を持たない」のに、成長とともに驚くほど複雑で秩序ある形態を獲得していくことです。それを可能にするには、位置や方向を決める“物差し”が必要ですが、それはどこから来るのでしょうか？　この謎に初めて合理的な答えを与えたのは、生物学者ではなく数学者アラン・チューリングでした。彼は「反応拡散」という化学反応が波を生み出す仕組みを予測し、それが皮膚の模様や臓器の形を決める鍵であることを示しました。今ではこの理論は、発生の基本原理として広く認められています。反応拡散理論は、２次元的な繰り返しパターンを簡単に生成しますが、生物の形態は、より複雑であり、かつ３次元です。ですから、実際の「いきものの形」を作るには、別の原理が必要なはずです。それを探すために我々のグループでは、いくつかの特徴的な形態を持つ生物について、理論的、実験的にその原理を探してきました。今日のセミナーでは、その試みをいくつか紹介させていただきます。
　一つ目は、カブトムシの角です。昆虫は脱皮で成長しますが、その前後で大きく形が変わることがあります。カブトの角はその典型的な例です。幼虫の頭部には、角の原基が格納されており、表面に特殊なパターンで皺が刻まれた袋のような構造をしています。蛹への脱皮の時には、袋の中に体液を送り込むと、皺が伸びながら袋が膨らみ、角が完成します。再封的な角の形態は、袋に刻まれた皺のパターンがコードしていることになります。（松田佳祐現九大助教、足立晴彦現慶応大研究員）
　２つ目の例は、魚のヒレです。段階的に大きくなる昆虫とは違い、連続的に大きくなる内骨格動物は、全く別の原理が必要です。我々（特に生命誌研究館所属の黒田純平研究員）は、細胞が、コラーゲン繊維を柱のような構造材として使うことで、成長と形態形成を行う仕組みを明らかにしつつあります。
　最後にもう一つ。この複雑な貝殻、どんな原理で作られているのでしょう？詳細は省きますが、この美しい形の設計原理は、脳の中に存在する「貝の意志」なのです。何を言っているのかわからないと思いますが、このセミナーを聴講した後には「そんなのあたりまえじゃん」と思っていただけるはずです。ご期待下さい。

日時： 2025年6月6日（金） 15:00～16:30
場所： Zoom と理学部 1 号館337A 号室
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

参加希望の方は
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Dissecting cell identity via network inference and in silico gene perturbation

神元 健児 博士

大阪大学微生物病研究所

https://www.biken.osaka-u.ac.jp/laboratories/detail/72

【概要】

Recent technological advances in single-cell sequencing enable the acquisition of multi-dimensional data in a high-throughput manner. These technologies reveal the existence of heterogeneity and the diversity of cell states and identities. To dissect the regulatory mechanisms underlying such phenomena, many computational methods to infer Gene regulatory Networks (GRNs) have been proposed. However, understanding biological events from a GRN perspective remains difficult. Even if a computational algorithm can infer GRN models, the biological network is so complex that it is challenging to understand how it systematically dictates cell identities. There is significant demand for new methodologies that bridge the gap between cellular phenotypes and the underlying GRN model. Thus, we have developed a new computational method, CellOracle, for the inference and analysis of GRNs. CellOracle first infers sample-specific GRN configurations from single-cell RNA-seq and ATAC-seq data by utilizing machine learning algorithms and genetic information. Our GRN models are designed to be used for the simulation of cell identity changes in response to gene perturbation. This simulation enables network configurations to be interrogated in relation to cell-fate regulation, facilitating their interpretation. We validate the efficacy of CellOracle to recapitulate known outcomes of well-characterized gene perturbations in developmental processes, including mouse and human hematopoiesis. We also apply CellOracle to zebrafish embryogenesis, systematically perturbing transcription factors and experimentally validating key candidates, identifying a novel mechanism that regulates cell identity in axial mesoderm development. Our validation results demonstrate the efficacy of our new approach to infer and interpret the dynamics of GRN configurations, promoting new mechanistic insights into the regulation of cell identity.

日時： 2025年3月4日（火）  15:00 – 17:30
場所： Zoom and Room 412, Faculty of Science Building 3, University of Tokyo
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

参加希望の方は
info.kuroda-lab [at] bs.s.u-tokyo.ac.jp
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Tackling biological context, one network at a time: Examples from network biology and network pharmacology

Dr. Arda Halu

Harvard Medical School, Brigham and Women’s Hospital

https://halu-lab.bwh.harvard.edu/

【概要】

Networks have proven time and again to be highly versatile tools in modeling biological interactions, finding useful applications in basic and clinical research alike. In the majority of these applications, however, the inherently context-specific nature of these interactions remains largely unaccounted for, despite increasingly granular and multi-dimensional biomedical data. In this seminar, I will present two network-based methods that we have recently developed to address, in a context-aware manner, present challenges related to computational drug discovery and cellular signaling. I will first talk about our method that uses a large-scale pharmacogenomic database to build over 50 cell type-specific gene-perturbation networks and integrates these networks with diverse disease phenotypes and cheminformatic data for a nested prioritization of cell lines and perturbations. I will demonstrate that our method outperforms currently available techniques in terms of predictive power and offers the potential to be a feasible blueprint for a cell type-specific drug discovery and repositioning platform. I will then switch over to a recently published multilayer network-based statistical framework from our lab that uses high-dimensional edges, or multilinks, to model crosstalk between signaling pathways. I will show that using statistically overrepresented multilinks as proxies of crosstalk results in better identification of signaling crosstalk compared to single layer-based methods, suggesting the utility of the multilayer modeling of signaling crosstalk, with potential future applications to extend our approach to tissue- and disease-specific crosstalk.

日時： 2024年5月22日（水）22:00 – 23:00
場所： Zoom 
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

参加希望の方は
info.kuroda-lab [at] bs.s.u-tokyo.ac.jp
までメールをいただければZoomのURLを送付いたします。所属機関のメールアドレスでお願いします。個人のメールアドレスはお控えください。その際には、氏名と所属も合わせてお願いいたします。

Disrupted circulating metabolite exchange across organs by the Western diet

Dr. Cholsoon Jang

Department of Biological Chemistry, University of California Irvine, Irvine, CA, USA.

[Abstract]

Mammalian organs convert dietary nutrients into circulating metabolites and share them to maintain whole body metabolic homeostasis. The most famous example is the Cori cycle between liver and muscle for glucose-lactate exchange. However, our understanding of this fundamental process is limited to only a few metabolites, organs and conditions. To comprehensively explore this process and obtain novel insights into disease connections, here we employed arteriovenous (AV) metabolomics using unconventional animal model (pigs) and high-resolution liquid chromatography-mass spectrometry. We systematically elucidated the pre- and post-prandial metabolic exchanges across 10 organs in pigs fed either a normal or a high-fat/high-sucrose diet (HFHS). Our analysis detected a total of 1304 (normal) and 1369 (HFHS) statistically significant metabolite exchange events across organs. In pigs-fed a normal diet, metabolite exchanges are evenly distributed across organs during fasting whereas postprandial metabolism (at 30 and 60 min after feeding) primarily occurs in the gastrointestinal organs but also happen in other peripheral organs. Such inter-organ dynamics return to fasting-like conditions at 120 min after feeding, reflecting metabolic homeostasis achieved. In contrast, feeding the HFHS diet just for 2 weeks severely attenuated postprandial inter-organ metabolic exchanges. Metabolic pathway analysis revealed that the most significantly changed circulating metabolites are cholesterols, ceramides, and bile acids, all of which are well-known cardiovascular disease risk factors. These metabolites are aberrantly produced and released by multiple organs only in pigs fed the HFHS diet. Cross-organ RNA sequencing further revealed ectopically expressed synthesis enzymes and induction of known transcriptional regulators. Altogether, our study reveals previously unrecognized multi-organ landscape of postprandial metabolite trafficking under both normal and diabetogenic dietary conditions and provides potential mechanisms of how HFHS diet enhances cardiovascular disease risks via disrupted cross-organ metabolic homeostasis.

日時： 2023年12月13日 (水) 9:00 – 11:00
場所： Zoom
連絡先：理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

参加希望の方は
info.kuroda-lab [at] bs.s.u-tokyo.ac.jp
までメールをいただければZoomのURLを送付いたします。所属機関のメールアドレスでお願いします。個人のメールアドレスはお控えください。その際には、氏名と所属も合わせてお願いいたします。

Disrupted circulating metabolite exchange across organs by the Western diet

Dr. Cholsoon Jang

Department of Biological Chemistry, University of California Irvine, Irvine, CA, USA.

[Abstract]

Mammalian organs convert dietary nutrients into circulating metabolites and share them to maintain whole body metabolic homeostasis. The most famous example is the Cori cycle between liver and muscle for glucose-lactate exchange. However, our understanding of this fundamental process is limited to only a few metabolites, organs and conditions. To comprehensively explore this process and obtain novel insights into disease connections, here we employed arteriovenous (AV) metabolomics using unconventional animal model (pigs) and high-resolution liquid chromatography-mass spectrometry. We systematically elucidated the pre- and post-prandial metabolic exchanges across 10 organs in pigs fed either a normal or a high-fat/high-sucrose diet (HFHS). Our analysis detected a total of 1304 (normal) and 1369 (HFHS) statistically significant metabolite exchange events across organs. In pigs-fed a normal diet, metabolite exchanges are evenly distributed across organs during fasting whereas postprandial metabolism (at 30 and 60 min after feeding) primarily occurs in the gastrointestinal organs but also happen in other peripheral organs. Such inter-organ dynamics return to fasting-like conditions at 120 min after feeding, reflecting metabolic homeostasis achieved. In contrast, feeding the HFHS diet just for 2 weeks severely attenuated postprandial inter-organ metabolic exchanges. Metabolic pathway analysis revealed that the most significantly changed circulating metabolites are cholesterols, ceramides, and bile acids, all of which are well-known cardiovascular disease risk factors. These metabolites are aberrantly produced and released by multiple organs only in pigs fed the HFHS diet. Cross-organ RNA sequencing further revealed ectopically expressed synthesis enzymes and induction of known transcriptional regulators. Altogether, our study reveals previously unrecognized multi-organ landscape of postprandial metabolite trafficking under both normal and diabetogenic dietary conditions and provides potential mechanisms of how HFHS diet enhances cardiovascular disease risks via disrupted cross-organ metabolic homeostasis.

連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

参加希望の方は
info.kuroda-lab [at] bs.s.u-tokyo.ac.jp
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代謝系における普遍的な線形応答関係

畠山 哲央 博士

東京大学 大学院総合文化研究科 広域科学専攻　助教

【概要】

代謝は生命の物理化学的基盤である。細胞の代謝状態を予測することは生命科学の重要な問題であり、同時に、その挙動を理解することは生物物理学の主要な課題の一つである。また、代謝系が環境変動や薬剤などの投与に対して、どのように応答するかを予測することは、代謝工学や薬物の開発など、実用上も重要である。
これまでの研究では、代謝系の応答を予測するために、Bernhard Ø. Palssonなどによって開発されたconstraint-based modelingが使われることが多かった。この手法では、まず反応の詳細な情報を含む代謝系のモデルを作成し、その最適化問題を解くことによって代謝系がどのような状態を取るのかを予測する。そして、複数の環境間でその最適な状態を比較することで、代謝系の応答を予測する。しかし、これにはいくつかの問題がある。まず、代謝反応の詳細な情報がわからない生物種や細胞種では、そもそも代謝系のモデルを構築すること自体が困難である。また、細胞がどのような目的関数を最適化しているのかを知ることは、原理的に不可能に近い。
それでは、代謝系の詳細に依存せずに、その応答を予測する方法はないのだろうか。我々は、代謝状態そのものではなく、代謝系の摂動に対する応答に焦点を当てることで、代謝応答を普遍的に予測する方法を見出した。具体的には、ミクロ経済学における消費者行動の理論を用いることによって、栄養物（グルコースなど）の量の変化に対する代謝応答と、代謝の効率の変化（代謝阻害剤の投与や中間代謝物の漏れなど）に対する代謝応答の間に線形関係が成り立つことを見出した。この線形関係は、質量保存の法則が成り立つ限り（すなわちどのような系でも）、代謝系の詳細に依存せずに普遍的に成立する。また、栄養物の量の変化に対する代謝系の応答という、比較的測定が容易であると考えられる量さえ知ることができれば、詳細な事前知識なしに、薬剤投与や中間代謝物の漏出に対する代謝系の応答を定量的に予測することができるため、実用上も有用であると考えられる。
本発表では、理論的な基礎からスタートし、具体例を通じて、実際の応用まで議論したいと考えている。
参考文献：

Yamagishi, J. F., & Hatakeyama, T. S. (2023). Linear Response Theory of Evolved Metabolic Systems. Physical Review Letters, 131(2), 028401.
Yamagishi, J. F., & Hatakeyama, T. S. (2021). Microeconomics of metabolism: the Warburg effect as Giffen behaviour. Bulletin of Mathematical Biology, 83(12), 120.

日時： 2023年11月2日（木） 16:00～17:30
場所： Zoom と 会場（東京大学、理学部3号館、412号室）
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

参加希望の方は
info.kuroda-lab [at] bs.s.u-tokyo.ac.jp
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